Tot i que el món del còmic ja aplaudia el seu treball des de finals dels vuitanta i primers noranta pel seu comic book Eightball, on serialitzó moltes de les seves grans obres, el 2001 va aconseguir el reconeixement del públic general gràcies a l'adaptació cinematogràfica de Ghost World, dirigida per Terry Zwigoff i protagonitzada per Thora Birch, Steve Buscemi i una jove Scarlett Johansson. El guió, realitzat pel mateix Clowes, va estar nominat als premis Oscar i va rebre altres guardons.

Sota la capçalera genèrica de Eightball veurien la llum obres com Com un guant de seda forjat en ferro (Ediciones La Cúpula, 1995), Ghost World (Ediciones La Cúpula, 1999), David Boring (Ediciones La Cúpula, 2002), ¡Pussey! (Ediciones la Cúpula, 2006), Ice Haven (Reservoir Books, 2006) i El rayo mortal (Reservoir Books, 2013), o històries curtes recopilades posteriorment a Twentieth Century Bola Ocho (Ediciones La Cúpula, 2007) i Caricatura (Ediciones La Cúpula, 2006).

D'altres obres de Clowes són Wilson (Reservoir Books, 2010), Mister Wonderful (Reservoir Books, 2012), i, la més recent, Paciencia (Fulgencio Pimentel, 2016), fins ara el seu treball més extens. Autor convidat al 37 Comic Barcelona en col·laboració amb Ediciones La Cúpula, Fulgencio Pimentel i Reservoir Books.

Clowes, a més de ser un dels principals exponents de la novel·la gràfica en l'actualitat, ha realitzat il·lustracions per a prestigioses revistes, com The New Yorker, Vogue, Newsweek, The Village Voice o The New York Times Magazine; cartells de pel·lícules, com el de Happiness de Todd Solondz, o animació per al videoclip Don't Wanna Grow Up de la banda Ramones.